高选择性与可扩展性：康宁反应器在连续流硝化工艺中的创新应用

更新时间：2025-06-10 点击次数：952

研究背景：

硝基芳香族化合物是一类重要的化学品，作为芳香胺、偶氮化合物及亚硝基芳烃的关键前体，其衍生物在炸药、染料、农药及药物等行业中具有广泛应用，凸显了其在化工及相关领域的核心地位。

作为芳香族化合物最基本的取代反应之一，硝化反应近年来在合成方法上取得了显著进展。尽管采用混酸（HNO₃和H₂SO₄）的硝化工艺仍然是合成硝基芳香族化合物的主流方法，但这一工艺面临着诸多安全与环境挑战：

爆炸性风险：硝基化合物本身具有高度爆炸性，且亲电硝化反应过程中强烈的放热特性增加了传统间歇反应器中维持稳定反应条件的难度，从而显著提升了安全风险。
环境污染：硝化反应会产生大量废酸，若未能妥善处理，可能导致严重的环境问题，如水体酸化和土壤退化。
反应局限性：传统硝化方法在反应选择性和产率方面存在显著缺陷。由于反应参数难以精确控制，常导致选择性和产率的波动，制约了可靠且高效的工业化生产。

针对上述问题，康宁反应器应用认证实验室（AQL）西华大学王周玉教授和宋巧副教授团队，利用康宁连续流反应器提出了一种创新的芳香族化合物硝化策略。这一技术能够显著提升产率，并实现优异的单硝化选择性，为硝基芳香族化合物的绿色、高效生产提供了可靠的解决方案。

图1 之前的工作与本研究对比

通过优化酸与底物的摩尔比，微反应器模块数量减少至五个，反应时间由原来的90秒显著缩短至29秒。

新工艺有效降低了工业化实施中的固定成本，同时显著提升了工艺的可操作性和经济可行性。

废酸回收策略的整合进一步缓解了酸处理难题，实现了更绿色环保的生产流程。

与作者先前的方法相比，该新工艺在产物产率和单硝化产物选择性方面均取得了显著提升。

连续流工艺探讨

对二甲苯连续硝化

对二甲苯是一种重要的化工原料，广泛用于染料、塑料、药物及农药的合成。在本研究中，选择对二甲苯（p-二甲苯）作为模型底物，以优化硝化反应条件。

图2 连续流反应器装置及条件优化

混酸制备：将98%浓硫酸用水稀释至所需浓度后，与97%浓硝酸按特定摩尔比混合，制备硝化所需的混酸溶液。
底物选择：以p-二甲苯作为硝化反应的模型底物。
反应器配置：混酸和底物通过进料口分别进入连续流微反应器（康宁AFR实验室反应器，配备2.7 mL微反应器模块），实现高效的硝化反应（图2）。
产物分析：有机相从反应混合物中分离后，采用气相色谱对产物进行定量和定性分析，以评估反应效果。

图3 连续流硝化反应的优化研究

作者针对该工艺进行了系统研究，重点考察了反应温度、硫酸/硝酸摩尔比、硫酸浓度及硝酸与p-二甲苯摩尔比等关键参数。最终确定的最优工艺条件如下：

反应条件：在60°C、硫酸与硝酸摩尔比为1.6、硫酸浓度为70%、硝酸与p-二甲苯摩尔比为4.4的条件下，底物实现了完全转化。
优化结果：在上述优化条件下，当底物流速为1g/min、混酸流速为12g/min时，p-二甲苯的单硝基化产率达到94.0%，且反应停留时间仅为19秒。

对类似物的扩展应用

为评估该硝化方法的广泛适用性，作者将反应条件扩展至结构相关化合物的合成，并取得了显著成果（见表1）。

表1 结构相关化合物合成

对位二甲苯硝基衍生物：该化合物是核黄素（维生素B2）和除草剂Dymron等重要化合物的关键前体。采用该硝化方法合成，产率高达96.1%，反应停留时间仅为19秒（表1，条目1）。
硝基氯苯：作为偶氮染料和除草剂（如阿拉克氯）的重要中间体，采用相同工艺，在21秒的停留时间内实现了99.4%的高产率（表1，条目2）。
硝基甲苯：广泛应用于染料和炸药合成的化学中间体，通过该方法在仅17秒的停留时间内获得，产率达到98.1%（表1，条目3）。

厄洛替尼关键中间体5b的连续流合成

为进一步验证该硝化方法的适用性，作者成功合成了化合物5b，这是一种用于合成厄洛替尼（针对非小细胞肺癌 [NSCLC] 和胰腺癌的靶向治疗药物）的关键中间体（见图4）。

图4厄洛替尼关键中间体5b的连续流合成

在优化条件下（30 °C），以二氯甲烷（DCM）作为溶剂，底物实现了完全转化，顺利合成了5b。该反应停留时间为65秒，产品产率达到99.3%，且产品输出速率为34 g/h，展现了该方法在医药合成领域的高效性和可靠性。

放大至中试规模

作者采用配备五个标准流量控制模块（每个模块体积为8.3 mL）的康宁AFR G1反应器，进行了邻二甲苯和对二甲苯的连续硝化放大实验（见图5）。实验重点在于验证该工艺的可扩展性和工业化潜力。

图5 连续流放大实验装置

放大实验结果

对位二甲苯：底物进料速率扩大至600 g/h，反应停留时间仅为29秒。在精确调控反应温度至60 °C的条件下，成功合成对位二甲苯硝基化产物，产率达到94.6%，产品通量高达809g/h。
邻位二甲苯：邻二甲苯的硝化反应在78℃条件下进行，产率高达97.6%，产品通量达到835g/h。

与小规模工艺相比，放大实验最终产物的产率稳定甚至略有提升，充分体现了该工艺的卓越可扩展性以及其在工业应用中的巨大潜力。

废酸的回收与再利用

混酸硝化工艺的一个主要缺点是产生大量废酸，如果未能妥善处理，将造成资源浪费并带来显著的环境负担。因此，废酸的回收与再利用具有重要的实际和工业价值。

回收策略

硝化反应理论上每消耗1摩尔对位二甲苯会产生等摩尔的H2O，同时消耗1摩尔HNO3。基于混酸的初始组成，可计算反应后需补充的H2SO4和HNO3的量。考虑到硝酸的分解，实际添加的硝酸量为理论计算值的1.2倍。

表2 新配制混酸与回收混酸对反应行为的影响

实验验证

在最佳反应条件下，废酸经过分离处理后补充理论量的硫酸和硝酸。实验结果表明，与使用新配制混酸（表2，条目1）相比，使用回收废酸（表2，条目2）对反应产率和选择性影响极小，产物质量保持稳定。这一结果证明了废酸回收策略的可行性与有效性，同时展现了其在降低成本和减少环境负担方面的巨大潜力。

总结与展望

本研究开发了一种高效且安全的连续流微反应单硝化工艺，展现了显著的技术优势和广泛的应用潜力。

高产率与优异选择性：该工艺实现了硝基化合物的高产率和优异选择性，适用于多种单硝基化合物的连续合成，包括硝基对二甲苯、硝基邻二甲苯、硝基氯苯及硝基甲苯。
医药应用：成功应用于抗癌药物厄洛替尼关键中间体的合成，产率高达99.3%，进一步验证了该工艺在医药领域的适用性。
连续流工业化放大：该工艺已成功放大用于连续生产硝基对二甲苯和硝基邻二甲苯，产品产量达到800 g/h。在相同反应条件下，产率和选择性与小规模实验结果一致甚至有所提升，充分体现了该工艺的可扩展性及工业化潜力。
环保与经济效益：结合废酸回收策略，该工艺对产率无显著影响，同时显著提升了生产的经济效益并减少了环境污染，展现了绿色化工的理念。
综合价值：该连续硝化工艺不仅提供了一种安全、高效的解决方案，还为医药及化工行业的硝化反应开辟了新的技术方向，具有广泛的应用前景。

参考文献：

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